记第15 届中国心律学大会心律失常药物治疗论坛步长专场

编者按：7月1日，纷飞细雨并未削减心电学工作者探究心律失常药物治疗进展的热忱，座无虚席的第15届中国心律学大会心律失常药物治疗论坛步长专场就是最好的证明。在北京友谊医院顾复生、浙江大学医学院附属第一医院胡申江、上海市第十人民医院徐亚伟和第三军医大学第一附属宋治远医院教授的主持下，崔长琮、杨杰孚、杨水祥和洪奎教授分别就中药抗心律失常的机制与新认识、心房选择性钠通道阻滞剂在房颤治疗中的作用以及晚钠电流阻滞剂的选择与应用等心律失常药物治疗领域最具前沿性的热点话题进行研讨。
正如顾复生教授所总结的，近年来国内外离子通道研究日趋深入，但最令国人骄傲的是，通过采用现代科学手段，国内外学者一致证实，中成药稳心颗粒具有调节多离子通道和独特的心房选择性钠通道阻滞作用。相信，不久的将来，稳心颗粒必将在国际抗心律失常舞台上占据重要位置！
                     
                                               西安交通大学医学院第一附属医院崔长琮教授
心房选择性钠通道阻滞  稳心颗粒“新机制”
    无论疗效还是安全性，多离子通道阻滞剂均优势凸显。作为该领域的标杆性中成药，晚近证实稳心颗粒还可独特地选择性阻滞心房钠通道，为房颤防治提供优质选择。
                     
    崔教授以目前多离子通道阻滞剂的共识性观点开场：多离子通道阻滞剂不能简单等同于多个单离子通道阻滞剂的联合应用；无论临床疗效还是安全性，多离子通道阻滞剂均优势凸显；单离子通道阻滞剂无法回避促心律失常副作用，具有增效且更安全特点的多离子通道阻滞剂是未来抗心律失常治疗药物的发展方向。
    具体到房颤，近年来的研发重点靶向治疗或成为安全、有效的房颤药物治疗的出路。近期有学者提出了心房选择性阻滞剂概念，是指选择性组织心房特殊通道（如Ikur）和对心房肌的阻滞作用强于心室肌的药物，包括心房选择性多通道阻滞剂、心房选择性钠通道阻滞剂和心房选择性钾通道阻滞剂。
    据崔教授介绍，目前选择性阻滞心肌细胞钠通道的药物有雷诺嗪、普罗帕酮、长期使用胺碘酮、利多卡因、决奈达隆和稳心颗粒。但如无心房特异性，可能在有效抑制房颤同时诱发室性心律失常而得不偿失。以雷诺嗪和长期使用胺碘酮的心房选择性最强，但前者的疗效和后者的安全性均差强人意。
    近年中成药凭借卓越的疗效、安全性和独特的抗心律失常机制，逐渐赢得国内外学者认可。崔教授详尽介绍了美国共济会医学研究实验室执行董事兼研究所主任Charles Antzelevitch有关稳心颗粒抗心律失常机制研究的成果。资料表明：稳心颗粒具有心房选择性钠通道阻滞作用，机制或为可从钠通道迅速解离，缩短动作电位时程，选择性延长有效不应期，导致复极后不应期，进而有效终止和预防乙酰胆碱介导房颤，疗效优于其他现有心房选择性钠通道阻滞剂（表1）。
                            表1  稳心颗粒和其他心房选择性钠通道阻滞终止和预防Ach所致房颤疗效比较
        稳心颗粒（5 g/L） 雷诺嗪（10 μM） 雷诺嗪（5 μM）＋决奈达隆（10 μM）决奈达隆 长期使用胺碘酮（40 mg/kg，6周）
终止房颤 100%（3/3）           66%（4/6）           60%（1/10） 
预防复发 100%（6/6）           80%（8/10）          90%（9/10）                            83%（5/6）

                                                        北京世纪坛医院杨水祥教授
晚钠电流阻滞剂  稳心颗粒独具优势
    与晚钠电流相关的心肌动作电位时程延长和细胞间复极不一致是心律失常的电生理基础。选择性钠通道阻滞剂中，唯有稳心颗粒可选择性抑制心房肌细胞晚钠电流。
                     
    晚钠电流（INaL）是持续存在于动作点平台期的内向钠离子流。正常情况下仅占快钠电流的1%，但在缺血、缺氧等病理情况下，INaL可明显增加，导致早后除极，引发心律失常。谈及INaL的病理生理后果时，杨教授表示，心肌细胞内钠离子通道不能完全失活导致的INaL，可通过细胞内钠浓度过高、反向钠钙交换和细胞内钙超载，导致早期后除极、INCX和DAD，最终引发心功能不全、心肌缺血和心律失常。
    目前临床用于选择性阻滞峰值钠通道电流的有六个药物：雷诺嗪可从钠通道快速解离，具有明确INaL阻滞作用；近期国外学者用其治疗难治性房颤取得了不错效果，预示雷诺嗪对快速性房性心律失常有潜在治疗作用。普罗帕酮由于从钠通道缓慢解离，虽可延长心房动作电位，但不具备心房选择性。利多卡因可缩短动作电位，几乎无心房选择性。胺碘酮可从钠通道快速解离，长期使用可选择性延长心房动作电位。决奈达隆与雷诺嗪联用可增加心房肌有效不应期和复极后不应期，对乙酰胆碱介导的持续性房颤有效。
    杨水祥教授重点介绍了第六个，即已过我国多年临床证实安全有效的抗心律失常中成药稳心颗粒。离体灌注右房和心室标本实验证实：稳心颗粒可引起较明显的心房动作电位缩短；由于导致复极后不应期，可选择性延长有效不应期；能与钠通道快速解离，显著降低心房肌Vmax；增加心房最短S1-S1 1:1激动，进而选择性终止和预防乙酰胆碱所致房颤，优于雷诺嗪、长期使用胺碘酮或联合应用雷诺嗪与决奈达隆。

                                                       南昌大学第二附属医院洪奎教授
阻滞Ito通道  期待稳心颗粒再结硕果
    Ito通道阻滞剂可有效预防恶性心律失常。目前缺乏高特异性Ito通道阻滞剂，晚近发现丹参化学成分紫草酸二甲酯可阻滞Ito通道，或为稳心颗粒靶向抗心律失常提供契机。
                        
    瞬时外向钾电流（Ito）是心肌细胞复极化的重要电流，对心肌细胞动作电位时程的影响重大。在啮齿类动物，由于Ito在心外膜、中层和心内膜分布不同，造成心肌组织电生理特性存在明显异质性。当某种病因改变了Ito的心肌异质性分布，即可引发心室肌跨壁复极离散度增大，诱发心律失常。
    洪教授重点介绍了目前调控该电流的Ito通道的研究进展。Ito通道具有如下特性：引起细胞膜复极，形成快速1相复极，参与2相平台期的持续时间和振幅；影响电压倚赖钙通道激活；调节心脏兴奋-收缩偶联。研究提示，Ito存在明确的分布及性别差异。再有，人们逐渐发现Ito相关疾病中，Brugada综合征、早期复极综合征和缺血性J波与心肌Ito增强相关，而心衰、房颤、心肌肥厚和糖尿病可导致心肌Ito减弱而易发心律失常。因此，研发Ito通道阻滞剂对预防和治疗心律失常至关重要。
    临床抗心律失常药物的作用机制主要是阻断某个离子通道或作用于心脏细胞某个部位。目前，具有Ito通道阻滞作用的抗心律失常药物包括奎宁丁、异丙肾上腺素、西洛他唑和紫草酸二酯酶（丹参化学成分之一）。
    洪教授总结表示，Brugada综合征、早期复极综合征和急性心肌缺血患者，应用Ito通道阻滞剂可缩小局部Ito分布差异，减少动作电位1相复极离散度，预防恶性心律失常。目前尚无高特异性Ito通道阻滞剂，现证实丹参化学成分之一紫草酸二酯酶具有Ito通道阻滞作用，为中成药抗心律失常机制研究提供新方向，期待在离子通道阻滞方面已获多方肯定的稳心颗粒能再结硕果。

                                                           北京医院杨杰孚教授
中药抗心律失常  稳心颗粒点面兼修
    国内外的基础实验与临床研究一致证实，稳心颗粒兼具广谱抗心律失常与心房选择性钠通道阻滞作用，疗效确切，安全性良好，已成为优选的抗心律失常治疗中成药。
                     
    杨教授指出，近年研究显示，INaL异常增强是钠通道活动异常致心律失常的重要原因，主要特点是引发早期后除极。因此，靶向抑制晚钠电流已经成为抗心律失常药物治疗的重要方向。
    中成药稳心颗粒由甘松、党参、三七总甙、琥珀和黄精组成，抗心律失常主要有效成分是甘松。近20年来，对稳心颗粒抗心律失常机制的研究从未停歇。武汉大学人民医院唐其柱，第三军医大学新桥医院黄岚、晋军，西安交通大学医学院第一附属医院崔长琮和北京大学人民医院郭继鸿等教授的研究陆续表明：（1）稳心颗粒可延长心肌细胞内外膜动作电位时程，对心肌细胞的钠、钾、钙离子通道有浓度依赖性阻滞作用，具有Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常药物特点，提示稳心颗粒广谱治疗心律失常的疗效确切；（2）稳心颗粒在延长心肌细胞动作电位时程同时，使跨室壁复极离散度缩短，确保了稳心颗粒的临床安全性。
    杨教授着重表示，Charles Antzelevitch教授和美国杰弗逊大学医学院Main Line Health心脏中心基础研究室主任严干新的研究丰富了稳心颗粒的抗心律失常机制。其研究佐证：稳心颗粒的钠通道阻滞具有心房选择性，不仅有助房颤复律和预防，还可减少室性心律失常副作用；稳心颗粒显著抑制晚钠电流，适于某些先天性长QT综合征，以及心衰和心肌梗死后室性心律失常；稳心颗粒可降低心室肌跨室壁离散度，治疗室性心律失常。

转自《医师报》2011年7月7日17版